載脂蛋白E(ApoE)是大腦內(nèi)豐度最高的載脂蛋白之一，同時也是阿爾茨海默病的最大風險因素，但是致病機制一直不清楚。1月26日，中國科學技術(shù)大學的劉強團隊在《Neuron》雜志上發(fā)表了研究論文，揭示了ApoE對神經(jīng)元的膽固醇代謝進行重編程的機制，以及這種代謝調(diào)控對神經(jīng)元功能特別是學習記憶過程的影響，同時也揭示了ApoE4導(dǎo)致阿爾茨海默病的全新機制。

該研究首先發(fā)現(xiàn)了膠質(zhì)細胞來源的ApoE顯著抑制神經(jīng)元內(nèi)的膽固醇合成途徑上關(guān)鍵酶，從而對神經(jīng)元的膽固醇合成代謝進行抑制。ApoE通過抑制膽固醇的合成顯著累積了膽固醇合成的前體乙酰輔酶A。該研究發(fā)現(xiàn)，ApoE可以通過上調(diào)細胞核內(nèi)乙酰輔酶A的水平，顯著增加組蛋白的乙酰化水平。神經(jīng)元的功能，特別是學習記憶等認知功能的實現(xiàn)需要基因表達的精確調(diào)控，而表觀遺傳調(diào)控機制，特別是組蛋白乙酰化與該過程密切相關(guān)。該研究表明，ApoE通過調(diào)控乙酰化組蛋白在啟動子區(qū)的水平，調(diào)控早期應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄。進一步的研究發(fā)現(xiàn)ApoE對神經(jīng)元的代謝調(diào)控是依賴于其所攜帶的miRNA來實現(xiàn)的。重要的是，ApoE介導(dǎo)的神經(jīng)元的代謝和表觀遺傳調(diào)控表現(xiàn)為明顯的亞型特異性，ApoE4調(diào)控神經(jīng)元膽固醇代謝和表觀遺傳的能力顯著弱于ApoE3。這些結(jié)果揭示了ApoE4是通過對神經(jīng)元代謝和表觀遺傳的調(diào)控參與阿爾茨海默病的病理進程。

該項研究首次揭示了ApoE在大腦中的全新功能，闡明了膠質(zhì)細胞來源的ApoE通過調(diào)控神經(jīng)元的脂代謝和表觀遺傳過程影響學習記憶的新機制，同時也詮釋了ApoE4如何作為阿爾茨海默病的高風險因子參與疾病的進程，對深入理解阿爾茨海默病的發(fā)病機制有著重要的意義。

關(guān)鍵詞： 中科大 阿爾茨海默病