作者丨蘇北佛樓蜜

編輯丨陳伊凡

(資料圖片僅供參考)

沒(méi)人能被同一塊石頭絆倒兩次，除非他是羅氏。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間11月14日，制藥巨頭羅氏發(fā)布消息，其在研的阿爾茲海默癥（AD，老年癡呆）藥物（ ganteneruma） 三期臨床研究失敗，官方給出的口徑是——未能擁有具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的治療效果。翻譯過(guò)來(lái)，即未能明顯減緩癡呆癥的進(jìn)展，解決阿爾茨海默病早期患者記憶減退、執(zhí)行能力下降等問(wèn)題。

海外評(píng)論人借用“失望”形容這一消息，同樣“失望”的，還有羅氏的股價(jià)。當(dāng)?shù)貢r(shí)間清晨，在蘇黎世交易所上市的羅氏下跌5.7%，羅氏的合作伙伴德國(guó)MorphoSys暴跌25%。相反，這使得其競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手渤健和衛(wèi)材領(lǐng)先一步，渤健美股盤前漲超3%。

阿爾茲海默癥，一個(gè)生物科學(xué)叢林中的“沼澤”，無(wú)數(shù)公司帶著探索精神進(jìn)入?yún)擦痔诫U(xiǎn)，卻深陷其中無(wú)法自拔，禮來(lái)、輝瑞...再到如今的羅氏，都期待自己能將其征服，卻又無(wú)一例外的折戟沙場(chǎng)。

但羅氏又是個(gè)例外，此次失敗是二次嘗試的結(jié)果，羅氏終于到了放棄gantenerumab的時(shí)候了嗎？

贏家也失落

阿爾茨海默病被醫(yī)學(xué)界認(rèn)為是危害公共健康最大的疾病，其影響了超過(guò)2000萬(wàn)人，研究顯示，至2050年將約有1.35億人患阿爾茨海默病。

自從1906年Alois Alzheimer報(bào)道了首例阿爾茨海默病患者以來(lái)，醫(yī)學(xué)工作者一直在努力探索阿爾茨海默病的病因，在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制的眾多學(xué)說(shuō)中Aβ淀粉樣蛋白說(shuō)一直占主導(dǎo)地位。

這一學(xué)說(shuō)源于對(duì)病發(fā)患者的大腦檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外β淀粉樣斑塊（β-amyloid plaques，Aβ斑）沉積和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)是阿爾茲海默癥的主要病理特征，Aβ斑是由淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）裂解形成的β淀粉樣蛋白（β-amyloid protein，Aβ）聚合形成，而神經(jīng)元纖維纏結(jié)是由過(guò)度磷酸化的tau蛋白聚合形成。

β淀粉樣蛋白

病理情況下，APP在β分泌酶和γ分泌酶的先后作用下形成Aβ，根據(jù)切割位點(diǎn)不同，可形成不同長(zhǎng)度的Aβ，其中以Aβ1-40（約占90%）和Aβ1-42（約占10%）為主，目前認(rèn)為Aβ1-42的毒性更強(qiáng)。Aβ學(xué)說(shuō)認(rèn)為細(xì)胞外Aβ斑的毒性作用導(dǎo)致了tau蛋白的過(guò)度磷酸化及神經(jīng)元纖維纏結(jié)、突觸損害，最終導(dǎo)致AD的發(fā)生。

這一學(xué)說(shuō)主導(dǎo)了藥物研發(fā)的具體方向。今年早些時(shí)候，渤健和衛(wèi)材宣布他們聯(lián)合開(kāi)發(fā)的抗淀粉樣蛋白抗體 lecanemab在一項(xiàng)重大臨床試驗(yàn)中取得了明顯效果，能夠大大緩解病情，盡管關(guān)于它的許多問(wèn)題仍然存在。

2021年，渤健的另一抗淀粉樣蛋白藥物aducanumab（阿杜那單抗）獲美國(guó)FDA審批上市。盡管它的有效性充其量只能用“還可以”來(lái)形容，同時(shí)大量患者表示，自己并不相信該藥物的效果，在政策層面，美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)系統(tǒng)迄今拒絕支付費(fèi)用。

阿杜那單抗獲得FDA批準(zhǔn)后，有多位FDA咨詢委員會(huì)專家接連辭職，以示抗議。同時(shí)有多位美國(guó)醫(yī)生公開(kāi)表示不推薦使用該藥物。商業(yè)化道路也一直受阻，今年二季度，阿杜那單抗僅產(chǎn)生了10萬(wàn)美元的銷售額，業(yè)績(jī)相當(dāng)慘淡。

曾經(jīng)的禮來(lái)、輝瑞，如今的羅氏也在這一學(xué)說(shuō)的領(lǐng)導(dǎo)下開(kāi)展藥物研發(fā)，可惜三巨頭差點(diǎn)運(yùn)氣，并沒(méi)有取得渤健一般的“成功”。

二次失敗

早在2014年年，羅氏就啟動(dòng)了gantenerumab的首次三期試驗(yàn)，但在當(dāng)年年底因中期分析顯示“干預(yù)無(wú)效”而提前停止。

但隨著渤健藥物進(jìn)展和上市，羅氏選擇“舊瓶裝新酒”，將“胎死腹中” 的研究再次提上日程，決定在另外兩項(xiàng)試驗(yàn)中再次嘗試使用更高劑量的抗體，許多研究人員對(duì)此感到驚訝，兩項(xiàng)試驗(yàn)在30個(gè)國(guó)家招募了近2000名因阿爾茨海默癥而患有輕度認(rèn)知障礙或輕度癡呆的患者。

在這些試驗(yàn)中，與安慰劑相比，皮下注射 gantenerumab（靶向淀粉樣蛋白的不同部分）僅能減緩6%或8%的認(rèn)知能力下降，如上文所說(shuō)，羅氏也承認(rèn)這一結(jié)果“沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義”。該公司補(bǔ)充說(shuō)，治療去除的β淀粉樣蛋白海量水平“低于預(yù)期”。

這一結(jié)果讓?duì)碌矸蹣拥鞍准僬f(shuō)這一病理特征遭受到更多懷疑，黃金理論正處在失效的邊緣。

根據(jù)過(guò)去對(duì)gantenerumab的研究，許多科學(xué)家和生物技術(shù)分析師認(rèn)為它在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中取得成功的可能性很小。甚至淀粉樣蛋白假說(shuō)的擁護(hù)者也沒(méi)有抱太大期望。“gantenerumab 是‘抗體’系列中最弱的候選者，所以我對(duì)這一結(jié)果并不感到驚訝。”英國(guó)癡呆癥研究所所長(zhǎng) Bart De Strooper在采訪中表示。

其實(shí)，科學(xué)界針對(duì)該假說(shuō)的懷疑態(tài)度已是老生常談，科學(xué)研究表明，如果Aβ瀑布學(xué)說(shuō)是正確的，那么癡呆的嚴(yán)重程度應(yīng)該與Aβ斑的量成正相關(guān)，而事實(shí)卻并非如此，Aβ斑的密度并不隨著疾病的進(jìn)展而增加，而是一直保持穩(wěn)定的狀態(tài)。大約有20%～40%的正常人有AD的病理改變，但卻沒(méi)有癡呆的發(fā)生。

甚至有一種非典型的AD患者，其有癡呆的臨床表現(xiàn)，腦內(nèi)海馬區(qū)同AD患者一樣有大量的神經(jīng)元纖維纏結(jié)，卻沒(méi)有或只有少量的Aβ斑形成。早期AD患者腦內(nèi)Aβ斑的沉積部位與突觸損害及神經(jīng)元缺失的部位不相關(guān)，早期的神經(jīng)元缺失部位在內(nèi)嗅皮質(zhì)及海馬，而Aβ斑首先在大腦皮質(zhì)和杏仁核沉積。

上述均說(shuō)明Aβ斑與癡呆不相關(guān)，那么有Aβ斑的AD患者減少Aβ斑后其癡呆癥狀能否改善？

Aβ42（AN1792）二期臨床試驗(yàn)為期6年的隨訪發(fā)現(xiàn)，AD患者使用AN1792免疫治療后，雖有Aβ斑的清除，但卻不能阻止神經(jīng)退行性變的進(jìn)展。患者的癡呆程度，甚至長(zhǎng)期生存率都沒(méi)有改善，這使研究者不得不重新審視Aβ斑在AD發(fā)病機(jī)制中的作用。

這就好比你在花費(fèi)大量時(shí)間精力去解決一道數(shù)學(xué)題，但得出結(jié)果后卻被告知依據(jù)的定理是錯(cuò)誤的，一記悶棍讓你有苦難言。如今，沉默的接力棒交給了羅氏，面對(duì)慘烈的二次失敗，或許是時(shí)候放棄了

關(guān)鍵詞： 阿爾茨海默病